Cuando hablamos de la Enfermedad de Chagas muchas preocupaciones y dudas vienen a nuestra mente, lo cual en parte se debe a que esta patología no es tan conocida por la opinión pública y no ha sido lo suficientemente difundida en los medios de comunicación. 

La enfermedad de Chagas es una enfermedad infecciosa, de alta cronicidad y que solo se manifiesta con síntomas en algunos pacientes 20 o 30 años después de adquirir el parásito que la ocasiona, esto provoca complicaciones en el tracto digestivo o en el corazón, lo cual conduce la muerte de quien la padece. Producto de las migraciones, ahora está difundida en otros países y allí, su trasmisión usualmente ocurre por transfusiones de sangre, trasplante de órganos y de la madre al feto durante el embarazo. Lo más lamentable es que el tratamiento disponible en la actualidad no tiene una cura significativa en la fase crónica y además, no siempre es bien tolerado por parte del paciente. Es por ello que la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha puesto el foco en fomentar la investigación científica dirigida a encontrar nuevas formas de tratamiento para combatir esta enfermedad parasitaria que afecta, endémicamente, tanto a Centro como Sudamérica.

En el camino de entender y desarrollar nuevos y efectivos fármacos que puedan combatir la Enfermedad de Chagas se encuentra el Dr. Juan Diego Maya, quien es Académico del Programa de Farmacología Molecular y Clínica del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM) y Doctor de la Universidad de Chile.  Durante el último periodo, el Dr. Maya y su equipo se han adjudicado un proyecto Fondecyt regular 2017 con el que pretende entender y vincular fármacos de uso cotidiano contra la Cardiopatía Chagásica.

A continuación la entrevista que el ICBM realizó al Dr. Juan Diego Maya, en el marco de los nuevos proyectos Fondecyt Regulares del año 2017.

 

¿Cómo surge este proyecto?

Este proyecto emerge de una línea de investigación en la cual con nuestro equipo estamos estudiando diversos aspectos de los mecanismos que producen la Cardiopatía Chagásica Crónica. En ese sentido, cabe destacar que los tratamientos convencionales para el Chagas no tienen mucha eficacia en la fase crónica, la cual aparece después de muchos años. De hecho, muchas veces, el paciente no tiene idea que posee una enfermedad infecciosa de origen parasitario, solo dándose cuenta cuando el panorama ya es más complicado, debido a que compromete fallas cardíacas con complicaciones sistémicas severas, generándose un pronóstico bastante desalentador, con alta probabilidad de muerte.

Como equipo, nos motivamos a investigar la posibilidad de modificar factores del propio paciente para que intervengan en la fisiopatología de la enfermedad, esto de forma tal, que se podría potenciar el tratamiento antiparasitario con otros tipos de fórmulas y de esta manera procurar no solo la mejoría sintomática de la falla cardíaca, sino también, su curación.

El tratamiento actual para la fase crónica de la enfermedad de Chagas no es eficaz.  En ese sentido, existe un estudio clínico reciente el cual es bastante desalentador, ya que se demostró que el fármaco Benznidazol no modificaba el curso de la enfermedad. Bajo ese escenario, la OMS estableció como un lineamiento general frente a las enfermedades tropicales desatendidas, el investigar fármacos en uso clínico que podrían tener otro tipo de efecto frente a este tipo de enfermedades y en particular, frente a la Cardiopatía Chagásica.  Esta es una estrategia inteligente, pues se propone trabajar con fármacos cuyo perfil de seguridad ya es conocido y por lo tanto, es posible acortar los tiempos de los estudios clínicos que suelen ser muy extensos y costosos, favoreciendo así la pronta llegada de estos al usuario final.

Fue así como tomamos, inicialmente, un fármaco que llegó a fase 2 de estudios clínicos, llamado Butionina sulfoximina (BSO), que tiene la capacidad de disminuir las moléculas antioxidantes en el parásito. En dicho estudio, efectivamente encontramos que había cierto grado de potenciación entre los fármacos antiparasitarios y esta otra molécula que, eventualmente, podría disminuir la mortalidad, o al menos, prolongar la vida de los pacientes con Cardiopatía Chagásica. Lamentablemente, el desarrollo de esta molécula quedó truncado debido a su alto costo. Sin embargo, posteriormente, apareció evidencia en la cual se demostraba que el uso de fármacos como la Aspirina podría ayudar a modificar ciertos aspectos inmunológicos de la fisiopatología de la enfermedad de Chagas.

La Aspirina, que es ampliamente conocida y tiene un muy buen perfil de seguridad, podía revertir ciertos aspectos de inflamación en la Cardiología Chagásica, tanto en modelos in vitro como in vivo, disminuyendo el número de células inflamatorias dentro del tejido cardíaco y ayudando a bajar, mas no eliminar, la cantidad de parásitos en el corazón. Si bien este medicamento no es antiparasitario en sí, logra modificar los parámetros de procesos inflamatorios locales, fortaleciendo la respuesta del sistema inmune para eliminar al parásito.

 

 

¿Qué encontraron en aquel estudio?

Nos dimos cuenta que al intentar revertir el efecto de Aspirina, añadiendo prostaglandinas al modelo de la infección, no se lograba revertir el efecto sobre la cardiopatía, por lo que pensamos que había algo más que estaba interfiriendo con el resultado. Probablemente, esto era debido a que la Aspirina era capaz de modificar el comportamiento de la enzima Ciclooxigenasa tipo 2 (COX), que es el blanco de este fármaco. Tal modificación, genera una molécula biológica con capacidad no solamente antinflamatoria, sino también, participa en procesos que detienen y resuelven todo proceso de inflamación, la 15-epi-lipoxina A4.

En un estudio previo, tanto in vitro como in vivo, descubrimos que esta molécula tiene la capacidad de disminuir los parásitos.

Desde la Aspirina hasta la Simvastatina

Siguiendo en esa línea de trabajo, comenzamos a investigar otros fármacos que fuesen capaces de generar esta molécula novedosa, de esa forma nos encontramos con las estatinas, una clase de fármacos que en el ámbito clínico se usan para disminuir el colesterol. Estas moléculas tienen un efecto antinflamatorio conocido y descrito anteriormente, por lo que nos preguntamos ¿por qué no verificar si también tenían efectos similares a los probados con la aspirina?

Efectivamente,  la Simvastatina, uno de los integrantes de esta clase de medicamentos, también es capaz de estimular la aparición de la molécula 15-epi-Lipoxina-A4. De esa forma, nuestro trabajo derivó desde la Aspirina hasta la Simvastatina. Lo más interesante es que las estatinas, como la Simvastatina, tienen un perfil de seguridad mejor que el de la Aspirina, ya que la Aspirina usada crónicamente puede aumentar el riesgo de hemorragias, debido a su naturaleza de antiagregante plaquetaria, en cambio las estatinas no tienen ese riesgo. En conclusión, las estatinas cuentan con un perfil de seguridad conocido y son de muy de amplia utilización, por lo tanto, podrían contribuir a disminuir la inflamación del corazón, retardando el advenimiento de las complicaciones finales de la cardiopatía Chagásica.

La vía de Notch

En un ensayo que hicimos durante la ejecución de un primer proyecto encontramos que aspirina y estatinas no solamente modificaban el perfil de moléculas inflamatorias que participan en la activación endotelial responsables de estas células, sino que también, había una activación de una vía de transducción de señales denominada Notch, la cual se expresa solo en la vida embrionaria y está involucrada, interesantemente, con la formación del corazón y los vasos sanguíneos.

Nosotros observamos que el corazón inflamado pierde vasculatura y masa muscular, y hay estudios donde en presencia de un ataque isquémico del corazón, como en el infarto del miocardio, esta vía (Notch) se activa nuevamente.  Esta activación se ha relacionado con disminución el tamaño de la cicatriz del infarto; también recluta células madres para convertirse en cardiomiocitos y disminuye el proceso de activación endotelial, mejorando la producción de vasos sanguíneos colaterales, produciendo un efecto protector.

 

¿Cuál es el desafío que se presenta de la mano de este nuevo proyecto Fondecyt regular?

Al conectar el hallazgo de Notch con lo observado en las estatinas, y sobre todo, con el experimento que sugería la activación de esta vía, fue que propusimos este actual proyecto, el cual  consiste en verificar si éstas son capaces de activar tal vía y si dicha activación logrará revertir los procesos fibróticos del corazón.

Esta propuesta tiene dos vertientes, una de ellas es corroborar la hipótesis in vitro en modelos de cultivos tridimensionales, donde vamos a co-cultivar células endoteliales con fibroblastos y luego con cardiomiocitos de manera tal que nos permita evaluar y determinar la conversación que se pueda establecer entre estas células usando la vía de Notch. De esa manera, podríamos hacer todas las intervenciones farmacológicas antes mencionadas, es decir, estatinas solas o en combinación con benznidazol, para verificar si esa conversación –vía estatinas– está modulada por 15-epi-Lipoxina-4, o es una acción independiente de la propia estatina. Una vez comprobado esto, nos pasamos a modelos de cardiopatía crónica in vivo tratados con Simvastatina y Benznidazol, en donde estaremos farmacológicamente prendiendo o pagando la vía de Notch para comprobar si, in vivo, también se presenta el fenómeno.

Los datos que tenemos de manera preliminar en células endoteliales han sido bastante prometedores, ya que estas células responden a las estatinas y encienden su vía de Notch. Solo hay que observar si estas células endoteliales con la vía de Notch encendida, conversan o no con los fibroblastos.

Así pues, podremos contribuir a comprender los mecanismos que desencadenan la Cardiopatía Chagásica Crónica y cómo los podemos modular farmacológicamente, para lograr mejorar la condición de salud de los pacientes que padecen esta enfermedad.

 

Fuente: 4ID/CONGRESS, Todos los derechos reservados. ®
Periodista: Patricio Grunert Alarcón. ®

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