La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurológico que fue descrito en el año 1817,  por el médico inglés James Parkinson. En su monografía: “An Essay on the shaking palsy”, Parkinson, señala que la enfermedad se caracteriza por aquellos “movimientos temblorosos involuntarios, rigidez muscular, y lentitud global”.

Si bien, la definición del médico carece de rigurosidad en términos de una descripción completa en todo aspecto, si analizamos el enunciado frente a los tiempos en que se desarrolló la investigación, es altamente valorable su aporte. En ese sentido, el gran mérito de Parkinson consistió en relacionar un conjunto de síntomas y signos en una sola entidad diagnóstica.

Actualmente, y según la evidencia científica, la enfermedad de Parkinson se considera como una neuropatología antigua, la cual se desarrolló desde hace siglos en la humanidad, sin embargo, y en pleno 2017, aun no hay un fármaco o procedimiento efectivo que logre frenar los efectos progresivos de esta patología, o en el mejor de los casos, erradicarla.

En ese sentido, y dentro del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de Chile, se encuentra trabajando al respecto, el Dr. Juan Segura-Aguilar, quien es miembro y profesor titular del Programa de Farmacología Molecular y Clínica. Durante sus años de estudios, el doctor Segura-Aguilar junto a su equipo de trabajo, han abordado los mecanismos de generación de la enfermedad, la cual tiene dentro de sus características que cuando aparecen los síntomas motores, se han degenerado y perdido más del 60 % de las neuronas de la sustancia negra del cerebro.

A continuación la entrevista que el ICBM le realizó al Dr. Juan Segura.

 

¿Por qué no se ha podido generar una droga completamente efectiva para frenar la enfermedad de Parkinson?

En el año 1957, se descubrió que el Parkinson estaba relacionado con un bajo nivel de dopamina. Posteriormente, en el año 1967, ya se había generado la primera droga, más o menos efectiva, para la enfermedad, la L-DOPA. Han pasado 50 años desde 1967, y a pesar de los enormes avances que tienen la tecnología y la ciencia, aun no se pueden desarrollar fármacos que puedan frenar la enfermedad.

Por otro lado, en la época se observó que los problemas motores están relacionados con la pérdida  de neuronas dopaminérgicas que contienen neuromelanina. En ese sentido, los científicos de la época pensaron que si faltaba la dopamina, podían corregirlo con L-DOPA, que es el precursor de la dopamina. Si bien, eso funcionó, el problema es que el tratamiento dura de 4 a 6 años y después de eso, comienzan síntomas secundarios severos, como la disquinesia. Entonces, a causa del tratamiento, las personas estaban empeorando aún más.

 

¿Por qué ha sido tan lento el progreso en esta materia?

Una de las razones que pensamos puede estar interfiriendo, es que la forma y los modelos con los que hemos estudiado no corresponden a la enfermedad. Hace unos años atrás, se descubrió que el GDNF podía regenerar tejido y tratar a personas con disquinesia, y por lo tanto, ser una solución para la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, cuando se probó en estudios clínicos con humanos, no hubo resultados.

 

El problema puede radicar en los modelos de estudio

Los modelos que se han usados en la investigación vinculada al Parkinson, han sido neurotoxinas exógenas que no corresponden a la patología, la cual es de progresión lenta. Una persona puede estar alrededor de 25 años o 30 años con ella, de hecho, el proceso de expresar un síntoma y pasar al siguiente, puede tardar años.

Durante mi carrera he visto pacientes que tenían rigidez muscular, y la aparición de los temblores no ha aparecido sino después de los 5 años o 10 años, recuerdo dos casos. Estos antecedentes, corroboran que la enfermedad es lenta y, se sabe que cuando aparecen los síntomas motores, más de 60% de las neuronas dopaminérgicas que contienen neuromelanina, se han perdido.

Nosotros pensamos que se usan modelos que no corresponden. El primero fue la 6-hidroxidopamina, que no existe en los seres humanos, el segundo, MPTP, que es el contaminante de una droga, en la cual a los 3 días de inyectada los sujetos desarrollaban un parkinsonismo severo. Estos modelos preclínicos, basados en neurotoxinas exógenas, no corresponden a lo que está pasando el paciente. Por otro lado, tenemos que en general hay personas normales que no tienen enfermedad de Parkinson, tienen neuromelanina, posiblemente, el problema de la enfermedad está en cuestionarse porqué se pierden estas neuronas.

 

La formación de la neuromelanina

En este proceso se parte de la dopamina y se llegan a formar varias orto-quinonas, y una de ellas, el aminocromo, es altamente tóxico y explicaría por qué las personas podrían llegar a enfermarse. Ya que la enfermedad que estamos analizando, no es de carácter genético, este último factor se da generalmente en personas jóvenes, tampoco es inducido por metales, insecticidas o drogas. Sino que, responde a un Parkinson lento y paulatino.

Dentro de la neurona tenemos esta bomba de tiempo que es el aminocromo, que bajo ciertas condiciones se revienta y la elimina, esto no necesariamente significa que elimine a todas las neuronas inmediatamente, sino que, pasaría de evento por evento, hasta que van desapareciendo de a poco.

 

El cabello de nosotros es pigmentado por melanina ¿Por qué si piensan que esto es una bomba de tiempo hay personas que no tienen la enfermedad?

Nosotros hemos descubierto que existen dos enzimas que son capaces de impedir los efectos neurotóxicos del aminocromo, y de esa forma, si las personas tienen buenos niveles de estas enzimas no pasaría nada, pero si se desregulan o inhiben podrían causar efectos neurotóxicos. Por un lado está la DTdiafoasa, que se expresa en la sustancia negra y los astrocitos, y por otro, está la glutatión-S-transferasa M2-2, que se expresa solamente en los astrocitos.

Hemos demostrado que estas enzimas son protectoras, y lo interesante de esto, es que el astrocito secreta esta enzima (glutatión-S-transferasa M2-2) cuando está en presencia de neuronas dopaminérgicas. El astrocito, cuando se expone a la dopamina se oxida y se vuelve aminocromo, por lo que aumenta la expresión de la enzima y se secreta hasta el medio extracelular, ingresando finalmente a la neurona dopaminérgica.

 

¿De qué se trata este nuevo proyecto Fondecyt regular?

Estudiar cómo se secreta esta enzima y cómo se capta dentro de la neurona dopaminérgica. El proyecto postula, fundamentalmente, que son ectosomas por medio de encapsulamiento proteico, los que hacen que salga el aminocromo del astrocito, y como las membranas se pueden juntar con la de la neurona, finalmente la neurotoxina ingresa.

En ese sentido, nuestro equipo pretende caracterizar cómo se están secretando estas enzimas y cómo se capta dentro de la neurona dopaminérgica.

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Periodista: Patricio Grunert Alarcón. ®

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