INVESTIGACION Y LABORATORIOS

6. LABORATORIO DE BIOQUIMICA, METABOLISMO Y RESISTENCIA A FARMACOS

Fono: 9786071

Investigador Principal:

Profesor Asociado Juan Diego Maya Arango

Fono: 6786071
jmaya@med.uchile.cl

Académicos Participantes:
Profesor Titular Antonio Morello Caste
Fono: 6786071
amorello@med.uchile.cl

Profesor Asociado Jorge Ferreira Parker

Fono: 6786066
jferreir@med.uchile.cl

Profesor Asociado Myriam Orellana Bown

Fono: 6786066
morellan@med.uchile.cl

Personal de colaboración:

Ayudante Técnico:

Sr. Enrique Moraga Tobar

Auxiliar:

Sr. Juan Rivas Montano

Línea de Investigación:

¨       Modificación de la actividad tripanocida de nifurtimox y benznidazol mediante potenciación de su efecto con inhibidores de la síntesis de glutatión.

¨       Identificación de actividad y mecanismo de acción de potenciales agentes antichagásicos de origen natural y sintético

Técnicas empleadas:

HPLC
Oxigrafía
Espectrofluorometría
Espectrofotometría
PCR
Electroforesis
Secuenciación de DNA
Cultivo de parásitos en medios axémicos y en células de mamífero

Colaboradores externos:

- Claudio Olea-Azar Fac. de Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Universidad de Chile
- Hugoi Cerecetto.  Universidad de la Republica. Facultad de Quimica.  Montevideo Uruguay
- Ricardo Tapia Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Católica de Chile
- Omar Triana: CIU- Universidad de Antioquia Medellín Colombia

- Alfredo Emilio De Ioannes Ili, BIOSONDA S.A. (BIOSONDA)

Proyectos Vigentes:

01.  Proyecto Anillo ACT112 Conicyt años 2010-2013. Advanced center for training and research in the design of pharmacological and immunological strategies for the control of parasitic and neoplastic aggressions. Director Arturo Ferreira. Investigadores principales: Drs. Arturo Ferreira, Juan Diego Maya, Norbel Galanti.  Co-investigadores Drs. Jorge Ferreira, Antonio Morello y Myriam Orellana.

02.  Proyecto Fondecyty Nº 1090078 años 2009-2012. Prevention of chronic cardiac chagas  disease  with aspirin and its capability to increase the trypanocidal effect of benznidazole. Investigador Responsable: Dr. Juan Diego Maya. Co-investigador Dr. Antonio Morello C.

03.  Proyecto Fondecyt Nº 1090075. Años 2009 – 2012. Alkyl gallates-alkyltriphenylphosphonium lipophilic cations as mitochondriotropic antineoplastic agent.  Basic and preclinical studies. Investigador responsible: Dr. Jorge Ferreira. Co-Investigador: Dr. Juan Diego Maya.

04.    Investigador Principal    del proyecto “RED7”. Alteración controlada del metabolismo antioxidativo como una estrategia para modular la infectividad y los efectos antioangiogenicos de Trypanosoma cruzi: Una integración de dos anillos bicentenario de Investigación. Investigadores Principales, Arturo Ferreira, Norbel Galanti y Antonio Morello. Proyecto anillo en Ciencia y Tecnología del Programa bicentenario de Ciencia y Tecnología -Banco Mundial-CONICYT . años 2008-2010

05.    Financiado por Colciencias – Colombia. Proyecto código 111533318854. Años 2007-2008.   Estudio de la relación cuantitativa estructura química-actividad (Q.S.A.R) de compuestos antimaláricos aislados de la planta solanum” Investigadores principales: Silvia Blair Trujillo/Fernando Echeverri López; coinvestigadores:  Adriana Pabón, Cesar Segura, Antonio Morello y Juan Diego Maya. Entidad Ejecutora Principal:  Universidad de Antioquia - Medellín Colombia Monto total asignado al proyecto: U$ 80.000.

06.    Proyecto Fondecyt Nº 1071068. Años 2007-2010. Estudio de nuevas familias de nitrocompuestos y complejos de rutenio con ligandos tiosemicarbazonas con potenciales agentes antiparasitarias, usando metodologías de resonancia de espín electrónico, espín trapping, y evaluaciones biológicas. Investigador Responsable Dr. Claudio Olea-Azar. Co-investigador Dr. Juan Diego Maya y otros.

07.    Proyecto Fondecyt Nº 1061072. Años 2006-2009. Inhibición de la síntesis de prostaglandinas con aspirina y de glutatión con butionina sulfoximina como estrategia para aumentar la eficacia de los fármacos antichagásicos nifurtimox y benznidazol. Estudios preclínicos. Investigador Responsable Dr. Juan Diego Maya. Co-Investigadores Dr. A. Morello y otros.

08.    Proyecto Fondecyt Nº 1061086. Años 2006-2009. El acido nordihidroguayarético y sus ésteres como agentes antineoplásicos y quimiosensibilizadores en células tumorales humanas y de ratón. Estudios básicos y preclínicos. Investigador Principal Dr. Jorge Ferreira. Co-Investigador Dr. Juan Diego Maya y otros.

09.    Proyecto anillo en Ciencia y Tecnología del Programa bicentenario de Ciencia y Tecnología -Banco Mundial-CONICYT  ACT-29. Años 2006 -2008. Enfermedad de Chagas: control de la infectividad de Tripanosoma cruzi por productos de origen natural, sintetico e inmunológico”. Director: Arturo Ferreira. Investigadores Principales Drs. Arturo Ferreira, Norbel Galanti y Antonio Morello (Co-Investigadores Drs. Myriam Orellana, Juan Diego Maya, Jorge Ferreira).

Publicaciones (2002 a la fecha):

01.    Morello, A., Orellana, M., Ferreira, J., Kemmerling, U., López-Muñoz, R., Maya, JD. (2010).  Chagas Disease. Present Status of Pathogenic mechanisms and chemotherapy. Biological  Research (in press).                              

02.    López-Muñoz R., Faúndez M., Klein S., Escanilla S., Torres, G., Lee-Liu, D., Ferreira, J., Kemmerling, U., Orellana, M., Morello, A Ferreira, A.and Maya ,JD (2010). Trypanosoma cruz:In vitro:Effect of aspirin with nifurtimox and benznidazole Experimental Parasitology  124:167-171.

03.    Duaso, J., Rojo, G., Cabrera, G., Maya JD., Bosco, C., Morello, A., Galanti, N., Kemmerling, U. (2010). Ex vivo infection of canine placenta with trypanosoma cruzi.  Clínica Veterinaria XIV (Supl.):87-89.

04.    Plaza, C., Pavani, M., Araya-Maturana, R., Pezoa, J., Maya, JD., Morello, A., Becker, MI., De Joannes A., Ferreira, J.  (2009).  Chemosensitizing Effect of Norhihydroguaiaretic Acid and its Tetra-acetylated Derivative on Parental and Multiresistant TA3 Mouse Mammary Adenocarcinoma Cell Lines. IN VIVO 23:959-968.

05.    Rodríguez J, Arán VJ, Boiani L, Olea-Azar C, Lavaggi ML, González M, Cerecetto H, Maya JD, Carrasco-Pozo C, Cosoy HS. (2009). New potent 5-nitroindazole derivatives as inhibitors of Trypanosoma cruzi growth: synthesis, biological evaluation, and mechanism of action studies.  Bioorg Med Chem. 17(24):8186-96.

06.    Rodríguez J, Gerpe A, Aguirre G, Kemmerling U, Piro OE, Arán VJ, Maya JD, Olea-Azar C, González M, Cerecetto H.  (2009).  Study of 5-nitroindazoles' anti-Trypanosoma cruzi mode of action: Electrochemical behaviour and ESR spectroscopic studies.  Eur J Med Chem. 44:1545-1553.

07.    Vieites M., Otero L., Santos D., Olea-Azar C.,  Norambuena C., Aguirre G., Cerecetto H., Gonzalez M., Kemmerling U., Morello A., Maya J.D.  and  Gambino, D. (2009).  Platinum-based complexes of bioactive 3-(5-nitrofuryl)acroleine htiosemicarbazones showing anti-Trypanosoma cruzi activity.  Journal of Inorganioc Biochemistry. Vol. 103(3):411-418.

08.    Boiani L., Gerpe A., Arán V., Torres de Ortiz S., Serna E., Vera de Bilbao N., Sanabria L., Yaluff G., Nakayama H., Rojas de Arias A., Maya J.D., Morello A., Cerecetto H., Gonzalez M. (2009). In Vitro and in Vivo Antitrypanosomatid activity of 5-Nitroindazoles. European Journal of Medicinal Chemistry 44:1034-1046.

09.    Rodríguez J., Gerpe A., Aguirre G., Kemmerling U., Piro O., Arán V., Maya J.D., Olea-Azar C., Gonzalez M., Cerecetto H. (2009). Study of 5-nitroindazoles anti-Trypanosoma cruzi mode of action: electrochemical behaviour and ESR spectroscopic studies. European Journal of Medicinal Chemistry 44:1545-1553.

10.    Pabón A, Deharo E, Zuluaga L, Maya JD, Saez J, Blair S.  (2009). Plasmodium falciparum: Effect of Solanum nudum steroids on thiol contents and beta-hematin formation in parasitized erythrocytes. Exp Parasitol. 122:273-279.

11.    Brain-Isasi S., Quezada C., Pessoa H., Morello A., Kogan M., Alvarez-Lueje A.(2008) Determination and Characterization of new benzimidazoles with activity againts Trypanosoma cruzi by UV spectroscopy and HPLC. Bioorg. Med. Chem 16:7622-7630

12.    Varela N., Quiñones L., Orellana M., Poniachik J., Csendes A., Smok G., Rodrigo R., Cáceres D. and Videla L. (2008). Study of Cytochrome P450 2E1 and its Allele Variants in Liver Injury of Nondiabetic, Nonalcoholic Steatohepatitis Obese Women. Biological Research 41:  75-86

13.    Faúndez M., López, R., Torres G., Morello A., Ferreira J., Kemmerling U., Orellana M., Maya, J.D. (2008). Buthionine Sulfoximine has anti-T. cruzi activity in a murine model of acute Chagas disease and enhances the efficay of Nifurtimox.  Antimicrob Agents Chemother.  52(5) 1837-1839

14.    Plaza C., Pavani M., Faundez M., Maya JD, Morello A., Becker MI, De Ioannes A., Cumsille MA, and Ferreira J, (2008).  Inhibitory effect of nordihydroguaiaretic acid and its tetra-acetylated derivative on respiration and Growth of Adenocarcinoma TA3 and its multiresistant variant TA3MTX-R.  In Vivo on New Anticancer Agents. International Journal of Experimental and Clinical Pathophysiology and Drug Research. 22: 353-362.

15.    Otero,L., Maya, JD., Morello, A., Rigol, G., Barriga, J., Rodríguez, C., Folch, E., Norambuena,M., González, C., Olea-Azar, C., Cerecetto, H. and Gambino D. (2008).    Insight into the Bioreductive Mode of Action of Antytrypanosomal 5- Nitrofuryl Containing Thisemicarbazones. Medicinal Chemistry  4  (1): 11-17.

16.    Vieites, M., Otero, L., Santos, D., Gajardo, D., Toloza, J., Figueroa, R., Norambuena, E., Olea-Azar, C., Aguirre, G., Cerecetto, H., González, M., Morello, A., Maya, J.D., Garat,B., and Gambino, D. (2008) Platinum (II) Metal Complexes as Potential anti-Trypanosoma cruzi Agents . Journal of Inorganic Biochemistry 102:1033-1043.

17.    Salas, C., Tapia, R., Ciudad, K., Orellana,M., Kemmerling, U., Ferreira, J.,  Maya, J.D and Morello, A. (2008). Trypanosoma cruzi : Activities of Lapachol  and α- and β- Lapachones Derivatives Against the Epimastigote and Trypomastigote Forms. Bioorganic & Medicinal Chemistry .   16, 668-674.

18.    Maya, J.D., Cassels, B.K., Vasquez, Patricio, Ferreira, J., Faúndez, M., Galanti, N., Ferreira, A., Morello, A. (2007).  Mode of action of natural and synthetic drugs against Trypanosoma cruzi and their interaction with the mammalian host, Comparative Biochemistry and Physiology. Part A, Mol.Integr. Physiol.  146(4): 601-620.

19.    Frey. C., Pavani M., Cordano G., Muñoz S., Rivera E., Medina J.,  Morello, A.,  Maya J.D. and Ferreira J. (2007). Comparative citotoxicity of alkyl   gallates   on mouse tumor cells lines and isolated rats hepatocites. Comparative Biochemistry and Physiology. Part A, Mol.Integr. Physiol. 146  (4):520-527

20.    Orellana, M., Rodrigo, R., Poniachik, J., Varela, N.,   Araya, J.,  Csendes, A., Smok, G. and  Videla, A. (2006). Relationship between in vivo chlorzoxazone hydroxylation, hepatic ccytochrome P450 2E1 content, and liver injury in obese non-alcoholic fatty liver disease patients. Hepatology Research . 34: pp 57-63

21.    Otero L., Aguirre G., Boiani L., Denicola A., Rigol C., Olea-Azar C., Maya JD., Morello, A., González M., Gambino D., Cerecetto H. (2006). Nitrofurylsemicarbazone Rhenium and Ruthenium Complexes as Anti-trypanosomal Agents. European Journal of Medicinal Chemistry 41:1231-1239

22.    Otero L., Vieites M., Boiani L., Denicola a., Rigol C., Opazo L., Olea-Azar C., Maya JD., Morello, A., Krauth-Siegel R., Piro O., Castellano E., González M., Gambino D., Cerecetto H. (2006) Novel Antitripanosomal agents base   on palladium nitrofurylthiosemicarbazones complexes: DNA and redox metabolism as potencial therapeutic targets. Journal of Medicinal Chemistry. 49(11):3322- 331

23.    Gerpe A., Aguirre G., Boiani L., Cerecetto H., González M., Olea-Azar C., Rigol C., Maya J.D., Morello, A., Piro O.E., Ochoa C., Azqueta A., López de cerain A., Monge A., and Yaluff G. (2006). Indazole N-oxide derivatives as antiprotozoa agents: Synthesis, biological evaluation and mechanism of action studies. Bioorg. Med .Chem.   14(10):3467-80.

24.    Fernández, V.,Tapia, G., Varela, P., Castillo, I., Mora, C., Moya, F., Orellana, M., and Videla, LA (2005). Redox up-regulated expression of rat liver manganese superoxide dismutase and Bcl-2 by thyroid hormone is associated with inhibitor of kappaB-alpha phosphorylation and nuclear factor-kappaB activation. Journal of Endocrinology 186:539-547.

25.    Maya, J.D. and  Morello, A.  (2005). Inhibition of Glutathione Synthesis as a Potential Therapeutic Strategy Against Chagas  Disease.  Journal of Biological Sciences. 5(6):847-854.

26.    Olea-Azar, C., Rigol, C., Mendizabal, F., Cerecetto, H., Di Maio, R.; Gonzalez, M., Porcal, W., Morello, A., Repetto, Y. and Maya, J.D. (2005). Novel Benzo[1,2-c]1,2,5-Oxadiazole N-Oxide Derivatives as Antichagasic Agents: Chemical and Biological Studies.  Letters in Drug Design and Discovery.  2(4):294-301.

27.    Tapia, R.A., López, C., Morello, A. ,Maya,J.D. and Valderrama,J.A. (2005). A Convenient  Synthesis of  Benzo(g)pyrrolo(3,2-c) quinoline-6,11-diones. Synthesis-Stuttgart. 6:903-906

28.    Faundez, M,; Pino, L.; Letelier, P.; Ortiz, C.; López, R.; Seguel, C.; Ferrerira, J.; Pavani, M.; Morello, A. and Maya, J.D. (2005). Buthionine sulfoximine increases the Toxicity of Nifurtimox and Benznidazole to Tryoanosoma cruzi.  Antimicrobial Agents and Chemotherapy.  49(1):126 -130.

29.    Videla L. ,Rodrigo R., Orellana M., FernándezV., Tapia G., Contreras j., Lazarte R., Csendes A., Rojas J., Maluenda F., Burdiles P., Diaz JC., Smok G., Thielemann L., Poniachik  J. (2004). Oxidative Stress-Related Parameters in the Liver of Nonalcoholic Fatty Liver Disease Patients . Clinical Science. 106.:261-268.

30.    Araya, J. Rodrigo, R., Videla, L.,  Thielemann,  L., Orellana, M.,  Pettinelli, P., Poniachik, J.  (2004). Increase in long-chain polyunsaturated fatty acid n-6/n-3 ratio in relation to hepatic steatosis in non-alcoholic fatty liver disease patients . Clinical Science. 106: 635-643

31.    Orellana M and Guajardo, G.. (2004). Actividad citocromo P450 y su alteración en diversas patologías. Artículo de Revisión. Rev.Méd .de Chile. 132: 85-94

32.    Salazar, I.,Pavani, M.,Aranda, W., Maya, J.D., Morello, A., and Ferreira, J.  (2004). Alterations of liver mitochondrial oxidative phosphorylation and calcium uptake by benzo[a]pyrerne.  Toxicol.  Apl. Pharm. Jul 1;198(1):1-10.

33.    Maya, J.D., Rodríguez, A., Pino, L., Pabón, A., Ferreira, J., Pavani, M., Repetto, Y., Morello, A. (2004). Effects of buthionine sulfoximine nifurtimox and benznidazole upon Trypanothione and Metallothionein proteins in Trypanosoma cruzi.  Biol. Res.   37(1):61-9.

34.    Tapia, R.A., Salas, C., Morello, A. Maya, J.D., and Toro-Labbé, A. (2004). Synthesis of Dihydronaphthofurandiones and  Dihydrofuroquinolinediones  with Trypanocidal Activity and Analysis of their Stereoelectronic properties . Bioorg. Med. Chem. 12:2451-2458

35.    Huerta, P., Henríquez P, Castillo R Carrasco, R. Orellana,M y Rodrigo, R. (2003). Estudio comparativo del consumo crónico de vino tinto sobre la expresión y la actividad del citocromo P450 en hígado y riñón de rata.  MEDUNAB : 6 (16)5-10

36.    Orellana M  y Viviana Guajardo, V. (Mayo 2003). Citocromo P450 y patologías médicas. Medwave.cl/ciencia/17act .

37.    Araya, J., Ramon Rodrigo, R., Orellana, M. and García, V. (2003). Effects of red wine on fatty acid composition. Lipids  . 38, 275-279,

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40.    Olea-Azar, C., Rigol, C., Opazo, L., Morello, A., Maya, J.D., Repetto, Y., Aguirre, G., Cerecetto, H di Maio, R., Gonzales, M. And Porcal, W. (2003).  ESR and spin trapping studies of two new potential antitrypanosomal drugs. J. Chil. Chem. Soc. 48(3):65-67.

41.    Olea-Azar, C., Rigol, C., Mendizábal, F., Morello, A., Maya, J.D., Moncada, C:, Cabrera, E., di Maio, R., Gonzales, M. and Cerecetto, H.  (2003).  ESR-Spin trapping studies of free radicals generated from nitrofurans derivatives analogues of nifurtimox by electrochemical and Trypanosoma cruzi reduction.  Free Rad. Res. 37 (9): 993-1001.

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44.    Rodrigo, R., Trujillo, S., Bosco, C., Orellana, M.,  Thielemann, L. and Araya, J. (2002). Changes in (Na+K)-ATPase activity and ultrastructure of lung and kidney associated with oxidative stress induced by acute ethanol intoxication . Chest 121; 589-596

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48.    Tapia, R.A., Carrasco, C., Ojeda, S., Salas, C., Valderrama, J.A., Morello, A., and Repetto, Y. (2002). Synthesis of Indazol-4,7-dione derivatives as potential trypanocidal agents.  J. Heterocyclic Chem. 39(1):1-3.

49.    Spadafora, C., Repetto Y., Torres C., Pino L., Robello C., Morello, A., Gamarro, F. and Castanys S. (2002). Two casein kinase 1 isoforms are differentally expressed in Trypanosoma cruzi. Mol. Biochem. Parasitol.  124(1-2):23 - 36.  http://dx.doi.org/10.1016/S0166-6851(02)00156-1